Белок-приманка блокирует рост рака легких у мышей

thumbnail

рак
                Раковая клетка во время деления клетки. Кредит: Национальные Институты Здоровья

Ученые из Стэнфорда и Калифорнийского университета в Сан-Франциско разработали экспериментальное лекарственное средство, предназначенное для лечения неизлечимого в настоящее время типа рака легких, вызывающего примерно 500 000 вновь диагностируемых случаев во всем мире каждый год.
                                                                                       

В статье, опубликованной 7 ноября в журнале Nature Medicine, сообщается, что исследователи замедлили распространение этого рака у мышей, нейтрализовав один белок, который в противном случае вызвал бы цепную реакцию, вызывающую побег. рост

Статья является результатом многолетнего сотрудничества биоинженера из Стэнфорда Дженнифер Кохран, доктора философии, и исследователя рака UCSF Алехандро Свит-Кордеро, доктора медицины.

Исследователи обнаружили, что определенный тип белка, известный как лиганд, соединяется с тремя рецепторными белками, чтобы создать условия, благоприятные для распространения этого рака. Затем исследователи разработали приманочную версию одного из этих рецепторов и доставили ее к месту опухоли, где он нарушил механизм роста, лежащий в основе рака.

«Это второй раз, когда мы показали, как создать эффективный белок-приманку и использовать его для подавления роста опухолей у животных», — сказал Кокран, заведующий кафедрой биоинженерии в Шрираме в Стэнфорде, чья группа первоначально разработала этот стратегия в более ранних экспериментах, направленных на рак яичников и рак молочной железы.

Именно эта более ранняя работа привлекла внимание Свит-Кордеро, затем исследователя рака в Медицинской школе Стэнфорда. В 2012 году он опубликовал статью, в которой показано, как белок под названием CLCF1 инициирует цепь событий, ускоряющих рост одного из трех основных вариантов немелкоклеточного рака легких.

«CLCF1 связывает и активирует три белка, обнаруженных на поверхности опухолевых клеток, и вместе они способствуют росту рака легких», — сказал Свит-Кордеро, который в 2013 году разыскал Cochran, чтобы предложить им работать вместе для помешать этому процессу.

Междисциплинарное сотрудничество, которое они установили, продолжилось после того, как Свит-Кордеро присоединился к факультету UCSF в конце 2016 года. Его исследовательская группа выполнила дополнительную работу, которая помогла дать детальное понимание механизма, лежащего в основе влияния CLCF1 на рост опухоли. Кроме того, обширная работа над моделями рака установила, что блокирование лиганда CLCF1 может быть эффективной стратегией лечения рака легких.

Со своей стороны, Cochran и ее команда биоинженеров обнаружили, что разработка рецепторной приманки для рака легкого была намного более сложной, чем его ранняя работа с раком яичников и молочной железы. В этих случаях только два белка, лиганд и рецептор, должны были взаимодействовать, чтобы распространить рак, и биоинженеры пытались остановить этот процесс, создавая мутированную версию рецептора.

«Брызги бензина по краю пожара»

Но, как показали исследования Sweet-Cordero, рост опухоли ускорялся взаимодействием лиганда CLCF1 с тремя рецепторными белками. Рак начинается в эпителиальных клетках легких, которые выстилают поверхность легких. Эти клетки вложены в поддерживающие клетки, называемые фибробластами. Раковые эпителиальные клетки заставляют фибробласты высвобождать CLCF1, который рекрутирует три рецептора в определенном порядке: сначала CLCF1 связывается с CNTFR, а затем этот дуэт привлекает два других рецепторных белка, gp130 и LIFR. Вместе эти четыре белка обеспечивают дополнительное топливо для опухоли. «Представьте, что вы брызгаете бензин по краю пожара», — сказал Свит-Кордеро.

Биоинженеры Cochran стремились заглушить пламя, создавая приманку для рецепторов на основе CNTFR, второго белка в цепи, но они должны были делать это осторожно. Если приманка CNTFR в паре с CLCF1, а затем эти два белка рекрутировали два других рецептора, предлагаемое средство может непреднамеренно способствовать росту рака.

«Мы должны были создать приманку, которая делала две вещи одновременно», — сказал Кокран. «Он должен был преимущественно тесно связываться с CLCF1, вытесняя любой встречающийся в природе CNTFR, и, будучи заблокированным на месте, он должен был отталкивать gp130 и LIFR».

Джун Ким, доктор философии студент в лаборатории Cochran, привел кропотливую работу по созданию этой приманки двойного назначения. Думайте о белках как о движущихся частях головоломки, которые соединяются вместе, чтобы сформировать молекулярный механизм тела. Используя разнообразные методы биоинженерии, Ким сделал восемь тонких изменений формы CNTFR, чтобы увеличить склонность приманки связываться с CLCF1, отгоняя gp130 и LIFR.

Нейтрализующий рост опухоли

Сезар Маркес, доктор медицинских наук студент в Стэнфорде, который заканчивает свою диссертацию в лаборатории Sweet-Cordero, провел серию экспериментов, чтобы проверить эту искусственную рецепторную приманку на мышах с раком легких. Эксперименты установили, что приманка значительно нейтрализовала рост, вызванный CLCF1, и замедлила распространение рака.

Может потребоваться несколько лет дальнейшей разработки лекарств и исследований на животных, прежде чем исследователи смогут начать тестирование этого лечения на людях. Оказавшись на этом этапе, исследователи уверены, что смогут идентифицировать пациентов с этой конкретной формой рака легких, поскольку она связана с мутациями в гене, называемом KRAS. Присутствие или отсутствие биомаркера KRAS может выявить пациентов, которые с наибольшей вероятностью получат пользу от препарата-приманки для рецепторов.

Кокран сказала, что ее работа со Sweet-Cordero является частью долгосрочных усилий по увеличению числа инструментов для борьбы с раком.

Пока слишком рано говорить о том, окажется ли лечение приманкой эффективным у пациентов. Но Кокран надеется, что препарат будет безопасен для использования у людей, поскольку у мышей не было никаких признаков токсических побочных эффектов. В этом отношении она скрестила пальцы, поскольку приманка, основанная на ее ранней работе с раком яичников, уже показала многообещающие результаты в ранних клинических испытаниях.

«Как показывают эти исследования, когда мы объединяем детальные знания о конкретном механизме болезни с мастерством биоинженерии, мы можем достичь довольно мощных результатов», — сказала она.

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *

Back To Top